Los estudios estructurales ofrecen una guía para diseñar fármacos contra el cáncer

Al determinar la estructura tridimensional de PI3Kα (en la imagen), los investigadores de Scripps allanaron el camino hacia fármacos dirigidos contra la proteína en células cancerosas. Crédito: Scripps Research

Para diseñar fármacos que detengan el crecimiento de cánceres agresivos, es útil conocer las estructuras de las proteínas que aceleran sus motores.

En una serie de tres artículos publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences, científicos del Scripps Research han esclarecido la estructura tridimensional de la fosfoinositida 3-cinasa alfa (PI3Kα), una proteína que suele mutar en las células cancerosas. Además, el equipo de investigadores ha esclarecido cómo cambia esa estructura con las mutaciones asociadas al cáncer, allanando el camino a fármacos que podrían dirigirse únicamente a las versiones mutadas.

«Esperamos que estos hallazgos estructurales detallados conduzcan al descubrimiento de fármacos que afecten a las células cancerosas pero no a las sanas», afirma el autor principal, el doctor Peter Vogt, profesor del Departamento de Medicina Molecular del Scripps Research. «Eso podría eliminar potencialmente los efectos secundarios asociados a los actuales fármacos PI3Kα».

La PI3Kα desempeña un papel fundamental en la supervivencia y el crecimiento de las células. En las células sanas, la proteína se activa y desactiva según sea necesario. Pero en numerosos tipos de cáncer -como el de mama, colorrectal, endometrial y cerebral- las mutaciones en PI3Kα hacen que esté activa todo el tiempo, lo que favorece el crecimiento descontrolado de los tumores.

Los fármacos actuales que pretenden frenar la PI3Kα se unen a una sección de la proteína que rara vez cambia entre las versiones sanas y mutadas; esto significa que toda la PI3Kα del organismo está desactivada. Por ello, estos inhibidores de PI3Kα conllevan una larga lista de efectos secundarios y toxicidades.

«Para resolver este problema, hay que fabricar inhibidores que sólo reconozcan las versiones mutadas de PI3Kα», explica Vogt. «Pero para ello se necesita información estructural sobre lo que diferencia a la PI3Kα mutada e hiperactiva de la PI3Kα normal».

No es tarea fácil: La PI3Kα es una proteína particularmente flexible y «ondulante», por lo que es difícil obtener una instantánea única de su estructura. Sin embargo, el grupo de Vogt descubrió que cuando PI3Kα se unía a uno de los inhibidores existentes, se volvía más estable.

En artículos de PNAS publicados en noviembre de 2021 y septiembre de 2022, utilizaron un tipo de técnica de imagen conocida como microscopía electrónica criogénica (crio-EM) para elaborar la estructura tridimensional de PI3Kα. Con estos conocimientos, examinaron primero la estructura de PI3Kα unida al inhibidor. A continuación, para visualizar la proteína sin el inhibidor, utilizaron moléculas de reticulación para unir distintas partes de PI3Kα a sí misma, estabilizando las partes más flexibles de la proteína.

Más recientemente, el equipo de investigación utilizó el mismo conjunto de herramientas de crio-EM para reconstruir la estructura de dos versiones mutadas de PI3Kα que se encuentran a menudo en las células cancerosas. Ese trabajo, publicado el mes pasado en PNAS, mostró cómo algunos segmentos de la PI3Kα mutada se parecen a la forma activada de PI3Kα.

«Hay cambios estructurales bastante drásticos», dice Vogt. «Y al final, los cambios imitan esencialmente la forma activada normal de la proteína, con la única diferencia de que siempre está en esta estructura activa».

Los hallazgos apuntan hacia formas de utilizar fármacos para desactivar esta versión siempre activa de PI3Kα en las células cancerosas, sin desactivar la PI3Kα sana. La clave, según Vogt, es que los fármacos tendrán que unirse a una parte de la proteína PI3Kα distinta de la que se unen los inhibidores de PI3Kα existentes, una parte que varía estructuralmente entre las versiones sana y mutada de la proteína.

Su grupo de laboratorio está realizando un seguimiento de esta investigación con estudios adicionales que revelan cómo los fármacos actuales cambian la estructura de PI3Kα.

Más información:
Xiao Liu et al, Cryo-EM structures of cancer-specific helical and kinase domain mutations of PI3Kα, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2215621119

Proporcionado por
Instituto de Investigación Scripps

Cita:
Los estudios estructurales ofrecen una guía «práctica» para diseñar fármacos contra el cáncer (2022, 9 de diciembre)
recuperado el 9 de diciembre de 2022
en https://phys.org/news/2022-12-how-to-cancer-drugs.html

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